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Richter綜合征的臨床特征和治療

2020-09-07  歲寒散友

     Richter綜合征(Richter syndrome,RS)是血液科的一種急危重癥疾病。1928年,Maurice Richter首次提出RS的概念。經典的RS是指慢性淋巴細胞

白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)的患者發生侵襲性淋巴瘤,主要包括彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B—cell lymphoma,DLBCL)約80%及20%霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)2種變異型,其中又以前者占絕大多數。

其他血液腫瘤如毛細胞白血病、伯基特淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病等亦有報道。廣義的RS也包括其他低級別的B淋巴細胞增殖性疾病轉化成侵襲性淋巴瘤。例如,11%-30%的濾泡淋巴瘤可能轉化為DLBCL,

而淋巴漿細胞淋巴瘤和脾邊緣區淋巴瘤的轉化率分別為13%和11%

1%-11%的CLL發生RS,導致如此大差異的原因是患者群體、隨訪時間長短、臨床懷疑或活檢證實診斷等不同所致。RS 的淋巴瘤通常發生在淋巴結和骨

髓, 但也有以結外癥狀為首發表現 , 涉及到的部位有胃腸道, 中樞神經系統、皮膚、眼睛、睪丸、肺臟、腎臟等。RS轉化可發生于CLL病程中的任何時期,DLBCL發生較早,每年發生率0.5%,CLL診斷到發生DLBCL的中位時間2年,可見于未治患者;HL則發生較晚,每年發生率0.05%,CLL診斷至發生HL的中位時間6年,且主要見于經治患者。典型表現:體重明顯下降、無明確感染狀態下的高熱、進行性或不對稱的局部淋巴結腫大、乳酸脫氫酶(LDH)顯著上升、高鈣血癥、PET/CT顯示有18F-FDG異常高攝取的淋巴結和/或結外腫塊。RS診斷依靠病理組織學證據,金標準是對可疑病灶進行切除活檢,考慮到轉化可能只出現在某些淋巴結或結外部位,活檢部位常推薦針對那些腫大最顯著或最迅速的病灶及PET/CT顯示SUVmax最高的部位。不推薦細針穿刺,因可能漏掉病變部位(假陰性)或穿刺到增大的增殖中心而誤診為RS轉化(假陽性)。Bruzzi等將SUVmax的臨界值設為5,SUVmax>5作為可疑病灶,發現PET/CT的陽性預測值為53%,陰性預測值為97%,后者有助于RS的排除診斷,即對于PET/CT陰性的患者,僅3%的患者可能RS,不建議活檢(特別是對于那些難以活檢的部位);而SUVmax>5的患者中只有一半是RS,其他可能為感染、實體瘤轉移等,可見PET/CT無法取代組織活檢來診斷RS。RS診斷一旦成立,應進一步完善骨髓常規及活檢術以明確疾病分期。盡管指南未明確規定選擇單側還是雙側骨髓活檢,但鑒于淋巴瘤骨髓累及時常呈現不均一特點,推薦雙側活檢。此外,如先在骨髓活檢樣本或外周血中見到大淋巴細胞(最大直徑>紅細胞直徑的2

倍),可能預示著“CLL加速期”(介于CLL和Richter轉化的中間階段),此時建議PET/CT。RS需與進展CLL和耐藥CLL等鑒別,由于它們的臨床特征常常難以區分,需要組織病理學依據明確。值得注意的是,CLL患者發生第二腫瘤的風險較高,類似的臨床癥狀等也可見于第二腫瘤。通過分析IGHV—D-J基因重排可以判斷RS與原有CLL克隆的關系,可以將RS分成與CLL克隆相關或無關2種亞型,前者代表真正的轉化,而后者則為非繼發淋巴瘤。80%的DLBCL為克隆相關,而僅有40%一50%的HL與CLL克隆相關。通常,克隆相關RS總生存僅為短短數月,而克隆無關RS則與非繼發淋巴瘤相近,2組在生物學特征也有差異,

前者通常是在CLL向RS發生臨床一病理轉化時獲得新的分子異常,而這些異常一般不出現于與CLL克隆無關的RS患者。

Richter轉化的機制/危險因素

    CLL發生Richter轉化的機制尚不明確,可能有賴于各種分子異常間的復雜關聯、CLL細胞與微環境的相互作用、宿主的免疫功能以及cLL病程中所

接受的治療等。臨床和生物學因素晚Rai分期(Ⅲ/Ⅳ)、淋巴結直徑>3 cm是Richter轉化的高危臨床因素。CLL細胞的某些生物學特征預示未來可能發展為

RS,如IGHV無突變(同源性>98%)的CLL患者發生Richter轉化的風險是IGHV突變者的4倍。ZAPT0和CD49d高表達也與Rs風險增加有關,但它們在多因素分析中是否有意義尚不明確。遺傳學因素RS的基因組復雜性介于CLL與

DLBCL之間。目前暫未發現單個或多個基因異?;蚣毎樊惓D芙忉孋LL發生RS轉化,但是部分RS患者的確可以見到某些基因突變出現的頻率

較高。這些突變可能會刺激CLL細胞增生,并且通過獲得新的基因異常繼而向RS轉化。目前認為TP53失活、MYC活化、CDKN2A缺失導致的細胞周

期失調是CLL發生組織學轉化的最常見機制(約占50%),且影響RS患者預后。早期獲得+12號染色體,繼而發生NOTCHl突變,被認為是第二大機制,

約占1/3 RS患者。根據CLL患者的B細胞受體(BCR)序列限制性將其分為2大類:①BCR上有近似相同的抗原結合位點,也就是所謂的“同型模式(stereotype)BCR”(見于30%CLL);②多樣的BCR,即“非同型模式BCR”(70%CLL)。Rossi等發現非同型模式BCR的CLL患者5年轉化風險為4%,同型模式BCR的CLL患者5年轉化風險為14%(P<0.001)。同時,該結果獨立于IGHV突變狀態。宿主遺傳多態性似乎亦與RS發生有關。如單核苷酸多態性(SNP)分析顯示相比CD38 rs6449182 GC或CC型,GG純合子的轉化風險增加至30.6%。LRP4是低密度脂蛋白受體家族的成員之一,調控參與CLL發病機制的Wnt信號通路,LRP4 可影響LRP4蛋白功能,從而增加Rs風險。

CLL治療與RS轉化

  既往接受針對CLL的治療方案(比如嘌呤類似物,尤其是氟達拉濱和克拉曲濱)是否導致RS發生仍備受爭議,各研究報道不一致。美國梅奧診所的一項大樣本研究發現未接受治療的患者發生轉化的概率為每年0.5%,而接受相關治

療的患者轉化概率則增加為每年1%。特別是接受烷化劑(可誘導DNA損害)與嘌呤類似物(可損害DNA修復過程)聯合治療的患者RS風險增加了3倍(優勢比=3.26,P=0.0003),但是只接受了兩類藥物之一患者的RS風險并未提高。

RS轉化風險與新藥(如BTK抑制劑ibrutinib、P13K抑制劑idelalisib)之間聯系的研究數據有限。Woyach等¨副報道了一項ibrutinib治療CLL的臨床研究,其中196例接受ibnltinib單藥治療,其余7l例接受ibrutinib聯合ofatumumab。中位隨訪16個

月后,16例(6%)發展為RS,約2/3的轉化發生于ibrutinib治療的最初12個月內。對其中4例轉化患者的組織樣本進行了深度測序,發現2例有BTK突

變。9例RS患者在發生轉化后的1個月內死亡,提示ibrutinib治療失敗后發展為RS的患者疾病進程十分迅速。

EBV與Rs轉化

EBV是嗜B淋巴細胞的皰疹病毒,與若干B細胞淋巴瘤有關。在體外,它能將B

淋巴細胞轉化成永久淋巴母細胞。部分研究者認為EBV感染是RS發病機制的潛在原因之一。然而,絕大多數CLL轉化成DLBCL患者的腫瘤細胞并未

攜帶EBV,因此,不支持此觀點。相比之下,EBV感染在CLL轉化成HL中發揮著作用,接近70%的患者EBV陽性,尤其是處于免疫抑制狀態

者。偶有報道在接受CD52單抗alemtuzumab等T細胞清除治療后進展為侵襲性淋巴瘤,多合并EBV感染,且與免疫缺陷者罹患的淋巴瘤類似。這種alemtuzumab相關的侵襲性淋巴瘤通常與原先的CLL克隆無關,是否能歸為真正的Rs尚無定論。其他危險因素表觀遺傳學也與RS的發生相關。在RS和CLL患者的配對樣本分析中,抑癌蛋白M和鞘氨醇磷酸酶的甲基化水平有顯著差異。

此外,CDKN2A基因的高甲基化水平以及轉錄失活提示Richter轉化或許與CDKN2A沉默相關|。此外,短端粒(≤5000 bp)也是RS的獨立轉化

因素(5年風險:18.9%VS 6.4%)。

治療

一線治療RS具有典型的化療耐藥性,這可能是其獲得性的基因組異常所致。并且發生RS患者常為老年,進展迅速,耐藥,體質差的患者,預后差,中位生存期2.5-8個月,5年生存率小于5%。治療上最常用的一線治療是以利妥昔單抗(R)為基礎的免疫化學治療,如R-CHOP方案,但療效并不滿意。MDACC采用更強的OFAR(奧沙利鉑、氟達拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗),總體緩解率(ORR)為38.7%,完全緩解率(CR)僅6.5%。因此,常規治療難于改變CLL克隆相關RS的不良預后。結外受累在RS并不罕見,但中樞神經系統受累僅見個案報道,此類患者推薦效仿非繼發DLBCL進行中樞預防(腰穿及鞘內注射化療藥物)。新藥以及使用新型單克隆抗體(如:ofatumumab、BTK抑制劑)已用于RS治療,療

效數據暫不充分。一項Ib/11期臨床試驗顯示ofatumumab聯合ibrutinib治療2例RS患者獲得部分緩解(PR)。鞏固治療以利妥昔單抗為基礎的多藥聯合免

疫化療可使Rs患者獲得PR或CR,但緩解短暫,中位生存時間一般不超過12個月。因此,有學者提出自體或異基因造血干細胞移植鞏固治療以進一步提高療效。理論上,鑒于alloSCT潛在的移植物抗淋巴瘤效應(GVL),它似乎更優;然而,Rs常見于老年患者,合并癥多、體能狀態差,移植尤其是alloSCT只適用于部分患者。Tsimberidou等發現誘導化療后獲得PR或CR的Rs患者接受alloSCT的3年存活率為75%,未接受組27%。歐洲CLL協作組公布了移植治療RS的

最大多中心回顧性分析結果,如果移植前對化療敏感,ASCT和減低預處理強度的alloSCT均可能對轉化的CLL有效。復發/難治RS治療對于復發/難治RS尚無標準療法,通常采用復發/難治非霍奇金淋巴瘤的相同治療策略。此外,美國梅奧診所一項Ⅱ期臨床試驗(MCl485)提示PD.1抑制劑pembrolizumab(MK一

3475)在復發/難治CLL(包括Rs)中初具成效。該試驗納入了16例復發/難治CLL患者,包括5例RS,其中4例接受過含蒽環類藥物的治療。4例RS患者對治療有反應,還有1例在最后一次隨訪時病情仍穩定,認為對于此前接受過包括蒽環類為基礎的方案和BTK抑制劑ibrutinib后仍出現進展的RS患者,Pembrolizumab顯示出較好療效,提示PD-l抑制劑將來可能成為治療RS的新方法。

總結

推薦對于與CLL克隆無關的Rs患者采用標準R-CHOP治療,若獲得CR則不進行移植,而是定期復查監測;如未達CR則采用R-ICE或R-DHAP作為挽救方案并序貫異基因造血干細胞移植。此類與CLL克隆無關的RS若是由對嘌呤類似物耐藥的復發難治CLL或有TP53異常的CLL發展而來,則可考慮alloSCT。對于與CLL克隆相關的RS患者首選臨床試驗,若無合適的臨床試驗,則選擇R—CHOP作為初始治療方案,序貫移植作為鞏固治療。如果患者此前接受過蒽環類藥物治療,那么考慮選擇鉑類藥物為基礎的誘導方案。年齡、全身一般狀況、合并癥、對化療的敏感性決定患者是否適合移植。如有合適的供者且年齡、體能狀態允許,則優選異基因造血干細胞移植。如未能誘導緩解,則推薦參加新藥的臨床試驗以及/或對癥支持治療。Rs以其病程惡化迅速、預后差為著。目前CLL患者可以借助一些分子遺傳學標志預測Rs風險。隨著Rs分子機制研究的不斷深入,為未來靶向治療提供依據和方向,如抑制MYC和NOTCH通路、免疫調節劑等,希望未來涌現出更多的新藥使RS患者獲益。

轉自:何璐,李建勇,徐衛等。Richter綜合征的臨床特征和治療。內科急危重癥雜志2016年第22卷第2期。

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